索拉非尼通过促进E3泛素连接酶FBXW7增强tau蛋白降解并改善tau蛋白病变
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发布人：宇测生物市场部
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Sorafenib promotes the E3 ubiquitin ligase FBXW7 to increase tau degradation and ameliorate tauopathies
【摘要】：
由厦门大学医学院神经科学研究所张云武教授团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.6）上发表了探讨抗癌药索拉非尼在tau蛋白相关疾病中治疗前景的研究。
1、基于超灵敏单分子检测技术；
2、药物重定位突破：发现抗癌药索拉非尼能有效降低tau蛋白在T181、T217和T231等位点的磷酸化水平，并改善tau病模型小鼠的认知功能；
3、多机制协同作用：索拉非尼通过三重途径发挥功效，抑制tau磷酸化关键激酶、激活自噬-溶酶体通路、促进E3泛素连接酶FBXW7表达，增强tau的泛素-蛋白酶体降解；
4、研究发现FBXW7在AD患者和tauopathy模型大脑中表达降低，过表达FBXW7可直接改善小鼠认知缺陷和tau病理；
5、在PS19 tauopathy小鼠中，索拉非尼治疗显著改善学习记忆能力，减少tau沉积和神经炎症，凸显临床转化价值。
1、基于超灵敏单分子检测技术；
2、药物重定位突破：发现抗癌药索拉非尼能有效降低tau蛋白在T181、T217和T231等位点的磷酸化水平，并改善tau病模型小鼠的认知功能；
3、多机制协同作用：索拉非尼通过三重途径发挥功效，抑制tau磷酸化关键激酶、激活自噬-溶酶体通路、促进E3泛素连接酶FBXW7表达，增强tau的泛素-蛋白酶体降解；
4、研究发现FBXW7在AD患者和tauopathy模型大脑中表达降低，过表达FBXW7可直接改善小鼠认知缺陷和tau病理；
5、在PS19 tauopathy小鼠中，索拉非尼治疗显著改善学习记忆能力，减少tau沉积和神经炎症，凸显临床转化价值。
【摘要】：
Tau蛋白相关病（Tauopathies），包括阿尔茨海默病（AD），是一类以微管相关蛋白tau的病理性聚积为特征的神经退行性疾病。由于tau在神经细胞中的异常修饰与沉积在tau蛋白相关病的发病机制中起着关键作用，因此降低tau蛋白水平的方法，如促进tau单边降解，可能成为有效的治疗策略。本文通过对已获FDA批准药物的筛选发现，索拉非尼（sorafenib）能够显著降低总tau及磷酸化tau水平。研究表明，索拉非尼处理可减轻PS19 tau蛋白相关病模型小鼠的认知障碍和tau病理表现。机制上，索拉非尼不仅抑制了多种参与tau单边磷酸化的激酶，还促进了自噬作用。更重要的是，我们进一步发现索拉非尼能够促进E3泛素连接酶FBXW7的表达，FBXW7可以结合tau蛋白并通过泛素-蛋白酶体途径介导其降解。最后，我们发现AD患者和tau蛋白相关病模型小鼠脑内的FBXW7表达水平降低，而在海马区中过表达FBXW7可减轻PS19小鼠的认知障碍和tau病理。上述结果提示，索拉非尼可能通过促进tau蛋白降解及减少tau蛋白磷酸化成为治疗tau蛋白相关病的有前景选择，而靶向FBXW7也可能成为另一种潜在的治疗策略。
