【神经类】｜突触囊泡糖蛋白2A超越其突触功能抑制淀粉样蛋白生成：一种破坏BACE1结合并改变APP定位的新机制
Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Suppresses Amyloidogenesis Beyond Its Synaptic Role: A Novel Mechanism Disrupting BACE1 Binding and Altering APP Localization
由首都医科大学宣武医院的王培昌教授团队在《Aging Cell》上发表的研究揭示了SV2A通过下调APP的淀粉样蛋白降解，抑制AD的病理进展。
【亮点】：
1、基于单分子免疫检测，在中国队列中测量脑脊液和血清SV2A水平；
2、在AD患者脑组织（如海马和皮层）以及脑脊液（CSF）和血清中的SV2A表达水平显著降低，且与认知评分（如MMSE和MoCA）呈正相关；
3.首次阐明了突触囊泡蛋白SV2A在AD中除突触标志物之外的全新功能，证实其可通过直接结合APP、抑制BACE1-APP相互作用并改变APP亚细胞定位，从而显著降低Aβ与脑内淀粉样斑块负荷；
4、揭示了SV2A作为APP代谢的关键调控因子，有望成为干预AD早期病理进程的潜在治疗靶点。
【摘要】：
突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）是一种广泛定位于突触囊泡的跨膜蛋白，是阿尔茨海默病（AD）中突触丢失的关键指标。本研究通过脑立体定位注射技术注射腺相关病毒（AAV），构建了SV2A过表达的APP/PS1小鼠模型，随后在体内和体外进一步探讨了SV2A对淀粉样前体蛋白（APP）降解的影响及其分子机制。结果表明，SV2A过表达显著减少了APP/PS1小鼠脑组织中的Aβ斑块沉积。从机制上讲，SV2A被鉴定为一种新型的APP结合蛋白，它通过抑制APP与β位点APP切割酶1（BACE1）的相互作用，减弱了APP的淀粉样蛋白生成性加工。此外，SV2A过表达改变了APP的亚细胞分布，使其定位远离内体-溶酶体区室。综上所述，本研究揭示了SV2A是APP代谢的关键调节因子，并提出其可作为干预AD早期病理进程的一个有前景的治疗靶点。
